Ο Μελέτιος γεννήθηκε περίπου το 310 στη Μελιτινή της Μικρής Αρμενίας. Έκανε λαμπρές σπουδές και εθεωρείτο πολύ μορφωμένος, ευσεβής και ενάρετος χριστιανός. Το 357 χειροτονήθηκε επίσκοπος Σεβαστείας και τρία χρόνια αργότερα αρχιεπίσκοπος Αντιοχείας. Η θεοσέβεια, το ήθος του χαρακτήρα και οι πλούσιες πνευματικές του αρετές, τον έκαναν γρήγορα ιδιαίτερα αγαπητό στην εκκλησιαστική κοινότητα. Για το λόγο αυτό, όταν έφθασε στην Αντιόχεια όλοι οι πιστοί βγήκαν στους δρόμους για να τον υποδεχθούν και να λάβουν την ευλογία του.

Στη νέα του, όμως, έδρα ο Μελέτιος παρέμεινε μόνον τριάντα ημέρες, διότι οι ραδιουργίες των κακόδοξων Αρειανών, έπεισαν τον αυτοκράτορα Κωνστάντιο να τον εξορίσει στην Αρμενία. Όταν ο αυτοκράτορας Θεοδόσιος ο Μέγας συνεκάλεσε στην Κωνσταντινούπολη το 381 την Β’ Οικουμενική Σύνοδο, ο Μελέτιος εκλήθη να λάβει μέρος στη Σύνοδο και μάλιστα ως πρόεδρος αυτής.